En partant de Pérouse, où Signorelli reçut la commande du retable de San'Onofrio, aujourd'hui conservé au Museo del Capitolo della Cattedrale di San Lorenzo (1484), nous nous rendons à Città di Castello où un Maestà tra Santi (1474) est conservé à la Pinacoteca Comunale.
La Pinacotèque de Città di Castello abrite également le magnifique Martyre de saint Sébastien, (1498), tandis que l’étendard de procession représentant le baptême du Christ et de saint Jean Baptistedate du début du XVIème siècle.
Dans le hameau de Morra, non loin de Città di Castello, dans le petit oratoire de San Crescentino, Signorelli a peint un cycle de fresques inspiré par le thème de la Passion du Christ (1507). En continuant vers Citerna, l'église San Francesco abrite une fresque représentant la Vierge à l'Enfant entre les saints Michel Archange et François. Dans l'église de Santa Croce à Umbertide, qui abrite aujourd'hui le musée de Santa Croce, Signorelli a peint la Déposition (1516), exceptionnellement avec sa prédelle et son cadre d'origine.
Le chef-d'œuvre de l'Ombrie est sans aucun doute la splendide décoration de la Cappella Nova di San Brizio dans le transept droit du Duomo di Santa Maria Assunta à Orvieto, exécutée de (1499 à 1504). Signorelli avait été chargé d'achever la décoration de la voûte, commencée quelque cinquante ans plus tôt par Beato Angelico, et de réaliser la décoration de l'ensemble de la chapelle.
Avant de quitter Orvieto et de conclure l'itinéraire Signorelliano, il est recommandé de visiter le Museo dell'Opera del Duomo où est conservée la peinture à l'huile sur panneau représentant Sainte Marie-Madeleine, qui se trouvait à l'origine dans la chapelle de San Brizio et qui date de 1504.
