Ausgehend von Perugia, wo Signorelli den Auftrag für den Pala di San’Onofrio (Pala= Altar) erhielt, der heute im Museo del Capitolo della Cattedrale di San Lorenzo (1484) aufbewahrt wird, geht es weiter nach Città di Castello, wo in der Pinacoteca Comunale ein Maestà tra Santi (1474) (eine Majestät unter den Heiligen) aufbewahrt wird.
Ebenfalls in der Pinacoteca in Città di Castello befindet sich das schöne Martirio di San Sebastiano, (1498), während das Stendardo Processionale con il Battesimo di Cristo e San Giovanni Battista (Prozessionsbanner mit der Taufe Christi und Johannes der Täufer) aus dem frühen 16. Jahrhundert stammt.
Im Weiler bzw. Örtchen Morra, unweit von Città di Castello, schuf Signorelli im kleinen Oratorio di San Crescentino einen Freskenzyklus, der vom Thema der Passion Christi (1507) inspiriert war. Weiter in Richtung Citerna wird in der Kirche San Francesco das Fresko aufbewahrt, das la Vergine con Bambino tra i Santi Michele Arcangelo e Francesco (die Jungfrau und das Kind zwischen den Heiligen, dem Erzengel Michael und Franziskus) darstellt. In der Kirche Santa Croce in Umbertide, heute Sitz des Museo di Santa Croce, vollzog Signorelli la Deposizione (die Kreuzabnahme) (1516), ausnahmsweise noch in Begleitung eines Original Predella und Rahmen (Predella= Sockel).
Das Meisterwerk in Umbrien ist zweifellos die herrliche Dekoration der Cappella Nova di San Brizio im rechten Querschiff des Duomo di Santa Maria Assunta in Orvieto, erschaffen von 1499 bis 1504. Signorelli war beauftragt worden, die Dekoration des Gewölbes, die etwa fünfzig Jahre zuvor von Beato Angelico begonnen worden war, abzuschliessen und die der gesamten Kapelle durchzuführen. Museo dell’Opera del Duomo, wo das Öl auf Tafeln erhalten ist, was Santa Maria Maddalena (Heilige Maria Magdalena) darstellt; ursprünglich in der Kapelle von San Brizio und datiert 1504.
